http://www.rxlist.com/cgi/generic2/tolter_cp.htm; aus dem Englischen übersetzt von G.J. Feistner
KLINISCHE PHARMAKOLOGIE
Tolterodin ist ein kompetitiver muskarinartiger Rezeptorantagonist. Über cholinerge Muskarinrezeptoren werden sowohl die Speichelabsonderung als auch die Harnblasenkontraktion geregelt. In anästhesierten Katzen hat Tolterodin einen größeren Einfluss auf die Harnblase als auf die Speicheldrüsen, aber die klinische Bedeutung dieses Befundes ist noch nicht geklärt.
Nach oraler Verabreichung wird Tolterodin in der Leber metabolisiert, zu einem wesentlichen Teil zum 5-Hydroxymethylderivat, das pharmakologisch aktiv ist. Der 5-Hydroxymethylmetabolit, der eine antimuskarinartige Aktivität ähnlich der von Tolterodin selbst aufweist, trägt wesentlich zur therapeutischen Wirkung bei. Sowohl Tolterodin als auch der 5-Hydroxymethylmetabolit weisen eine hohe Spezifität für Muskarinrezeptoren auf, da sie beide nur eine vernachlässigbare Aktivität bzw. Affinität für andere Neurotransmitterrezeptoren sowie für andere potenzielle zelluläre Targets wie z. B. Calciumkanäle aufweisen.
Tolterodin hat eine deutliche Wirkung auf die Blasenfunktion in gesunden Freiwilligen. Die Hauptwirkungen nach einer einzigen 6,4-mg-Dosis Tolterodin waren eine Zunahme des Resturins, was eine unvollständige Entleerung der Blase widerspiegelt, sowie eine Abnahme der Blasenwandmuskulaturanspannung. Diese Befunde stehen im Einklang mit einer wirkungsvollen antimuskarinartigen Wirkung auf die unteren Harnwege.
Pharmakokinetik
Absorption: Bei einer 14C-Tolterodin-Studie an gesunden Freiwilligen, die eine orale 5-mg-Dosis erhielten, wurden wenigstens 77% der radioaktiv markierten Dosis absorbiert. Tolterodin wird zügig absorbiert, wobei die maximale Serumkonzentration (Cmax) in der Regel 1 bis 2 Stunden nach Verabreichung der Dosis erreicht wird. Aufgrund der Bestimmung von Cmax sowie der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) verhält sich die Pharmakokinetik von Tolterodin über den Bereich von 1 bis 4 mg proportional zur Dosis.
Nahrungseinfluss: Durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme wird die Bioverfügbarkeit von Tolterodin erhöht (durchschnittlich um 53%), während dadurch der Blutspiegel des 5-Hydroxymethylmetaboliten in Probanden mit sehr aktivem Metabolismus nicht beeinflusst wird. Sicherheitsbedenken ergeben sich aufgrund dieser Bioverfügbarkeitsänderung nicht und die Dosis braucht nicht modifiziert zu werden.
Verteilung: Tolterodin wird stark an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an das saure a1-Glykoprotein. Im Rahmen des in klinischen Studien erreichten Gesamtkonzentrationsbereichs liegt die Konzentration an ungebundenem Tolterodin durchschnittlich bei 3,7% ± 0,13%. Der 5-Hydroxymetabolit ist nicht sehr stark an Proteine gebunden und die Konzentration des ungebundenen Metaboliten liegt im Durchschnitt bei 36% ± 4,0%. Die Blut/Serum-Verhältnisse für Tolterodin und den 5-Hydroxymethylmetaboliten liegen bei 0,6 bzw. 0,8 und zeigen an, dass die Austauschgeschwindigkeit dieser Verbindungen zwischen Serum und Erythrozyten gering ist. Das Verteilungsvolumen von Tolterodin nach der intravenösen Verabreichung einer 1,28-mg-Dosis beträgt 113 ± 26,7 Liter.
Metabolismus: Nach oraler Verabreichung wird Tolterodin stark durch die Leber metabolisiert. Der Metabolismus läuft hauptsächlich über die Oxidation der 5-Methylgruppe durch Cytochrom P450 2D6 ab und führt zum pharmakologisch aktiven 5-Methylderivat. In weiteren Stoffwechselschritten entstehen die 5-Carbonsäure sowie N-dealkylierte 5-Carbonsäuremetaboliten, die 51% ± 14% bzw. 29% ± 6,3% der aus dem Harn zurückgewinnbaren Metaboliten ausmachen.
Variabilität beim Metabolismus: Ein kleiner Teil der Population (etwa 7%) besitzt kein Cytochrom P450 2D6, also nicht das für die Entstehung des 5-Hydroxymethylderivats verantwortliche Enzym. In diesen als "schlechte Metabolisierer" bezeichneten Individuen hat sich als Metabolisierungsweg die Dealkylierung durch Cytochrom P450 3A4 zu N-dealkyliertem Tolterodin herausgestellt. Alle übrigen Individuen werden als "extensive Metabolisierer" bezeichnet. Pharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass Tolterodin in schlechten Metabolisierern langsamer als in extensiven Metabolisierern metabolisiert wird, was in ersteren im Vergleich zu letzteren zu deutlich höheren Serumkonzentrationen an Tolterodin und zu vernachlässigbaren Blutspiegeln des 5-Hydroxymetaboliten führt. Wegen der Unterschiede in den Proteinbindungseigenschaften von Tolterodin und dem 5-Hydroxymetaboliten ist die Steady-State-Serumgesamtkonzentration an ungebundenem Tolterodin und dem 5-Hydroxymetaboliten in schlechten und extensiven Metabolisierern etwa gleich hoch. Da Tolterodin und der 5-Hydroxymetabolit ähnliche antimuskarinartige Eigenschaften haben, wird davon ausgegangen, dass der Nettoeffekt der DETROL-Tabletten in extensiven und schlechten Metabolisierern in etwa gleich ist.
Exkretion: Nach oraler Verabreichung einer 5-mg-Dosis 14C-Tolterodin an gesunde Freiwillige wurden 77% der Radioaktivität im Harn und 17% im Stuhlgang wieder gefunden. Weniger als 1% (<2,5% bei schlechten Metabolisierern) der Dosis wurde in Form des intakten Tolterodin wieder gefunden und 5% - 14% (<1% in schlechten Metabolisierern) in Form des aktiven 5-Hydroxymethylmetaboliten. Der größte Teil der Radioaktivität wurde innerhalb der ersten 24 Stunden zurückgewonnen; dies steht im Einklang mit der scheinbaren Plasmahalbwertszeit von Tolterodin in pharmakokinetischen Studien von 1,9 bis 3,7 Stunden.
Eine Zusammenfassung der Durchschnittswerte (± Standardabweichung) der pharmakokinetischen Parameter von Tolterodin und dem 5-Hydroxymethylmetaboliten in extensiven (EM) und schlechten (SM) Metabolisierern ist in der nachfolgenden Tabelle zu sehen. Diese Daten wurden nach zweimal täglicher Verabreichung von ein und zwei 4-mg-Dosen Tolterodin an 16 gesunde männliche Probanden (8 EM, 8 SM) erhalten.